Cyklofosfamid. Dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

Apply

Cyklofosfamid. Dokumentacja proponowanych dopuszczalnych wielkości narażenia zawodowego

Journal Title: Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy - Year 2015, Vol 31, Issue 1

Abstract

Cyklofosfamid ma postać białego, drobnego, bezwonnego proszku (monohydrat), który po-zbawiony wody krystalizacyjnej ma postać oleistej, półpłynnej substancji ciemniejącej pod wpływem światła. Cyklofosfamid działa cytostatycznie i immu-nosupresyjnie. Stosowany jest w leczeniu: ziar-nicy złośliwej, chłoniaków złośliwych, szpicza-ka mnogiego, przewlekłej białaczki limfatycz-nej, raka jajnika, nieoperacyjnego raka sutka oraz nabłoniaka oskrzeli. Jako środek immuno-supresyjny cyklofosfamid jest stosowany w leczeniu: zespołu nerczycowego, liszaja rumie-niowatego, reumatoidalnego zapalenia stawów, niedokrwistości immunohemolitycznych oraz podczas transplantacji nerek i szpiku. Lek po-daje się doustnie w postaci tabletek lub draże-tek oraz pozajelitowo po rozpuszczeniu sub-stancji ex tempore w wodzie do wstrzykiwań. Stosuje się go również do perfuzji narządów, w których rozwija się nowotwór. Stosowany jest zarówno pojedynczo, jak i (najczęściej) w połą-czeniu z innymi lekami przeciwnowotworo-wymi. Genotoksyczność cyklofosfamidu potwierdzo-no w wielu badaniach, prowadzonych w wa-runkach in vivo oraz in vitro na hodowlanych modelach zwierzęcych. Przeprowadzono znaczną liczbę badań właściwości cytogene-tycznych cyklofosfamidu na: traszkach, gryzo-niach, psach i naczelnych, uzyskując niezmien-nie dodatnie wyniki. W wielu doniesieniach opisano tworzenie adduktów DNA u ludzi pod wpływem działania cyklofosfamidu. Między-narodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) uznała, że są wystarczające dowody na działa-nie rakotwórcze cyklofosfamidu na ludzi. Cy-klofosfamid wywołuje u ludzi raka pęcherza i ostrą białaczkę szpikową. Uznano również, że są wystarczające dowody działania rakotwór-czego tego związku na zwierzęta doświadczal-ne i sklasyfikowano cyklofosfamid jako zwią-zek rakotwórczy dla ludzi (Grupa 1.).W Unii Europejskiej cyklofosfamid został za-klasyfikowany jako substancja rakotwórcza kategorii 1.A i mutagenna kategorii 2.B. Cyklofosfamid wpływa na rozrodczość u ludzi zarówno w okresie leczenia, jak i przez krótki czas po jego zakończeniu. Związek ten powo-duje u ludzi zaburzenia płodności i zaburzenia miesiączkowania. Cyklofosfamid jest terato-genny dla wielu gatunków zwierząt, m.in. dla: szczurów, myszy, królików i naczelnych. Jest odpowiedzialny za: zniekształcenia i deforma-cje w układzie kostnym, tkankach miękkich oraz zwiększoną liczbę resorpcji, a rodzaj i częstość deformacji są ściśle zależne od czasu i wielkości dawki. Cyklofosfamid działa szko-dliwe na zarodki i prowadzi do poronień. Na-rażenie na cyklofosfamid w pierwszym tryme-strze ciąży może powodować takie liczne wady rozwojowe płodu, jak: uszkodzenia kośćca i podniebienia oraz zniekształcenia kończyn. Cyklofosfamid wchłania się: drogą inhalacyjną, z przewodu pokarmowego, z jamy otrzewnej i przez skórę. W przypadku narażenia zawodo-wego personelu medycznego skóra uważana jest za główną drogę wchłaniania. Zarówno w Polsce, jak i w innych państwach nie ustalono dotychczas wartości najwyższego dopuszczalnego stężenia (NDS) cyklofosfamidu w powietrzu na stanowiskach pracy ani warto-ści dopuszczalnego stężenia w materiale bio-logicznym (DSB) dla narażenia zawodowego. Za podstawę do wyprowadzenia wartości NDS przyjęto działanie rakotwórcze cyklofosfamidu na zwierzęta. Wykorzystano współczynnik nachylenia krzywej dawka-odpowiedź na po-ziomie 0,57 mg/kg mc./dzień dla nowotworów pęcherza obliczony na podstawie wyników całożyciowego narażenia szczurów na cyklofos-famid drogą pokarmową. Średnia dawka cało-życiowa dla ryzyka 10-4 wynosi 1,754 ∙ 10-4 mg/kg mc./dzień, co w warunkach narażenia zawodowego odpowiada stężeniu w powietrzu 0,01 mg/m3 i taką wartość postanowiono za-proponować jako wartość NDS. Wartość NDS cyklofosfamidu w obliczonej wysokości po-winna chronić pracowników również przed białaczką i działaniem na rozrodczość. Zapro-ponowano również przyjęcie wartości dopusz-czalnego stężenia w materiale biologicznym (DSB) w wysokości 1 μg cyklofosfamidu w ca-łodobowej zbiórce moczu. Brak jest podstaw merytorycznych do ustalenia wartości najwyż-szego dopuszczalnego stężenia chwilowego (NDSCh). Zaproponowano dla cyklofosfamidu zastoso-wanie następującego oznakowania: Carc. 1A – substancja rakotwórcza kategorii 1.A, „skóra” – wchłanianie substancji przez skórę może być podobnie istotne, jak przy narażeniu drogą oddechową oraz oznakowanie literami „Ft” – substancja działająca szkodliwie na płód.

Authors and Affiliations

Jan Gromiec

Keywords

Cyklofosfamid narażenie zawodowe lek cytostatyczny NDS Cyclophosphamide occupational exposure antineoplastic drug OEL

EP ID EP81574
DOI -
Views 176
Downloads 0